INSULIN

Cardiovascular Actions of Insulin

Ranganath Muniyappa, Monica Montagnani, Kwang Kon Koh, and Michael J. Quon

Endocrine Reviews 28(5):463–491,2007

Reseptor insulin diekspresikan pada setiap sel di seluruh tubuh. Terdapat jalur transduksi sinyal aksi metabolic klasik insulin untuk ambilan glukosa di otot rangka dan jaringan adipose melalui translokasi transporter glukosa insulin (GLUT 4).

Pada keadaan resistensi insulin terdapat gangguan jalur sinyal insulin pada jalur metabolic dan jaringan kardiovaskular yang menimbulkan disfungsi endotel. Terdapat beberapa mekanisme yang termasuk didalamnya glukotoksisitas, lipotoksisitas, dan inflamasi yang menandakan adanya sinergi antara resistensi insulin dan disfungsi endotel yang menjelaskan adanya hubungan antara kelainan metabolic dan penyakit kardiovaskular yang dikenal sebagai sindroma metabolic.

Jalur sinyal insulin yang mengatur fisiologi kardiovaskular

Adanya ikatan spesifik insulin pada permukaan sel akan menginisiasi kompleks transduksi sinyal yang mengatur beberapa fungsi sel. Reseptor insulin merupakan reseptor tirosin kinase yang memfosforilasi substrat intraseluler yang kemudian membentuk protein sebagai molekul sinyal. 

Fosforilasi tirosin akan membentuk ikatan homolog Src (SH2) dengan berbagai efektornya termasuk fosfatidil inositol 3 –kinase dan Grb-2. IP3K merupakan heterodimer yang terdiri dari subunit p85 sebagai regulator dan subunit p110 sebagai katalis.

Terdapat berbagai isoform dari p85 dan p110. Saat domain SH2 subunit 85 berikatan dengan tirosin yang terfosforilasi, akan terjadi aktivasi katalitik p110 yang membentuk produk lipid dari fosfatidil inositol 3,4,5 trifosfat dari fosfatidil inositol 4,5 bifosfat. PIP3 berikatan dengan domain homologi pleckstrin di domain fosfatidiinositil protein kinase (PDK-1) yang menimbulkan fosforilasi dan aktivasi fosforilasi serin threonin kinase termasuk Akt dan isoform protein kinase atipik C (PKC).

Kaskade fosforilasi serine threonine kinase ini merupakan salah satu jalur utama aksi metabolik insulin.

Peran endotel pada homeostasis vascular

Endotel merupakan lapisan selapis yang mampu memberikan respon terhadap sinyal yang kemudian mengatur tonus vascular, adhesi molekul, resistensi trombosit, proliferasi sel otot polos, dan inflamasi dinding pembuluh darah.

Peran endotel pertama kali diketahui dalam pengaturan tonus vascular melalui produksi mediator vasoaktif seperti bradikinin dan thrombin.

Hal ini memegang peranan dalam keseimbangan oksigenasi dan pemenuhan kebutuhan metabolic jaringan melalui tonus dan diameter vascular serta perubahan struktur dan perfusi organ.

Nitric oxide merupakan senyawa yang dibentuk dari L-arginin melalui enzim endothelial NO synthase (eNOS) dengan adanya kofaktor seperti tetrahidrobiopterin. Gas ini berdifusi melalui otot polos vascular dan mengaktifkan guanilat siklase yang menimbulkan vasodilatasi melalui jalur cGMP.  Enzim ini juga teraktivasi oleh adanya molekul sinyal seperti bradikinin, adenosine, VEGF (sebagai respon terhadap hipoksia) dan serotonin yang dilepaskan saat agregasi trombosit.

Adanya hiperpolarisasi otot polos vaskuler juga dimediasi oleh jalur NO-independen dengan meningkatkan konduktansi kalium dan rangsangan depolarisasi yang menjaga tonus vasodilatasi. Prostasikilin merupakan salah satu vasodilator endothelium yang juga tidak berhubungan dengan NO.

Modulasi endothelium tidak hanya melalui pelepasan senyawa vasodilator, tetapi juga melalui peningkatkan tonus konstriksi melalui endotelin dan prostanoid vasokonstriktor serta konversi angiotensin I menjadi angiotensin II di permukaan endotel. Zat vasokonstriktor ini terutama bersifat local, namun juga dapat menimbulkan efek sistemik dan memiliki peranan dalam regulasi struktur arteri dan remodeling. 

Pada keadaan vascular normal, NO memegang peranan penting untuk menginhibisi inflamasi, proliferasi sel dan thrombosis. Terjadi penurunan aktivitas biologis melalui s-nitrosilasi residu sistein. Protein target yang terlibat adalah faktor transkripsi NFkb, protein control siklus sel dan protein yang meningkatkan tissue factor. Selain itu NO juga membatasi fosforilasi oksidatif di mitokondria.

Disfungsi endotel dapat dipandang sebagai adanya aktivasi endothelial yang menimbulkan penyakit arteri dalam kondisi tertentu. Aktivasi endotel menggambarkan perubahan fenotip quiescent menjadi host defense response.

Perubahan dasar yang melibatkan proses ini adalah perubahan jalur sinyal NO. Adanya ROS dengan enzim superokside dismutase akan menimbulkan hydrogen peroksida yang berdifusi dan bereaksi dengan sistein kemudian mempengaruhi fungsinya.

Terjadi fosforilasi faktor transkripsi, induksi remodeling kromatin inti dan transkripsi gen dan aktivasi protease. Hal ini dikenal sebagai eNOS uncoupling dan apabila tidak terdapat kofaktor tetrahidrobiopterin akan menimbulkan pembentukan superoksida, atau bila terjadi defisiensi L-arginine akan menimbulkan hydrogen peroksida. Hal ini menggambarkan peran eNOS sebagai enzim sentral yang mengatur homeostasis endothelial.

Deanfield JE, Halcox JP, Rabelink TJ; Endothelial Function and Dysfunction Testing and Clinical Relevance; Circulation 2007; 112;1285-1295 DOI:10.1161/CIRCULATIONAHA.106.652859.

Itulah sedikit artikel tentang INSULIN semoga bermanfaat, 

terima kasih telah mampir di blog ini.